“患者使用临床研究抗癌药”调查结果官宣！康方事件带来哪些预警？

摘要： 有患者治疗期间，购买使用的药物为康方生物“仅供临床研究使用”的临床试验抗肿瘤药物迎来最新调查结果。7月13日，重庆市卫健委、重庆市药监局、沙坪坝区人民政府等联合...

有患者治疗期间，购买使用的药物为康方生物“仅供临床研究使用”的临床试验抗肿瘤药物迎来最新调查结果。

7月13日，重庆市卫健委、重庆市药监局、沙坪坝区人民政府等联合调查组发布《关于对患者使用临床研究抗癌药调查核实情况的通报》。（以下简称《通报》）

据通报，涉事医生李某已经被警告、约谈、暂停处方权，目前尚未发现康方生物全资子公司康方药业销售人员与医生李某存在利益输送、商业贿赂等行为，纪检监察机关正在进一步调查中。

业内人士认为，此次事件暴露出企业内部管理危机，尤其是在销售人员管理、临床试验药品追溯体系等方面。不止如此，对于一个公司而言，管理能力与科研能力都至关重要，任何疏忽都会造成患者与市场的信任危机，可能给公司带来难以预估的影响。

值得注意的是，此事发生之前，康方生物正因另一款创新药PD-1/VEGF双抗依沃西单抗（AK112）的海外临床数据陷入争议。数据公布后，Summit美股股价暴跌30%，一夜之间市值蒸发超400亿元。6月2日开盘后，康方生物股价也出现了超10%的跌幅。

不过，到了7月，依沃西单抗的发展出现转机。据外媒报道，阿斯利康正在和Summit Therapeutics洽谈一笔BD交易，涉及康方生物的依沃西单抗，这笔潜在交易金额可能高达150亿美元。

消息传出后，Summit股价一度涨14.68%。截至今日收盘，康方生物港股股价118.2港元，距数据争议时股价已增长44.7%。业内人士指出，康方一波三折的经历给新药研发乃至整个医药市场敲响警钟，值得大家深入总结背后的经验教训。

销售因利违法套取研究用药

《通报》显示，康方销售人员冉某元为提高销售业绩，于2024年2月向重庆宫颈癌患者李某美承诺购买6支卡度尼利单抗注射液即可免费获得1年的用药，2024年4月至2025年2月，李某美共获取药品70支，其中以13220元/支的价格自行在药店购买市售药品6支（共计79320元）、获慈善赠药5支、免费领取临床研究药品59支（标注有“仅供临床研究使用”字样）。另一宫颈癌患者唐某莲获取药品方式与李某美类似，2024年1月至2025年1月，共获取药品90支。

对于本次事件，康方生物曾回应：重庆销售人员通过伪造研究立项文件及医院伦理批件等材料，以“研究者发起的药品上市后临床研究”名义，从公司骗取若干药物并无偿提供给患者使用。据销售人员所述，多次无偿提供该药物给患者，主要系其考虑患者支付能力有限。药物本身质量符合国家GMP标准。

这一点在本次调查中得到确认，经公安机关调查，康方药业销售人员实施了伪造印章、伪造医生处方笺的行为。

《通报》显示，针对2名患者领取的临床研究药品标注有“申办方：重庆医科大学附属第二医院”“申办方：重庆市中医院”等字样，经调取两家医院伦理审查记录，并查询“国家医学研究登记备案信息系统”，相应医院均未开展卡度尼利单抗的相关临床研究。

经查，2024年5月8日、6月19日，康方药业重庆销售人员通过伪造上述两家医院研究立项文件、医院伦理审批文件等材料，从企业套取临床研究药品，并经冷链配送至重庆和平新健康欣特健康管理连锁有限公司沙坪坝药房、重庆关怀直达都市花园药房有限公司、国药控股关怀直达重庆健康管理有限公司新桥店等3家药店，再由李某美、唐某莲免费领取。

此外，2名患者领取药品后到沙坪坝区刘某芬诊所输注，该个体诊所具备合法资质，可以开展输液服务。该诊所为患者输液依据的处方，系销售人员冉某元伪造。该诊所存在医务人员对输注药品未认真核查、未规范书写医疗文书等违规行为。（注：具体处罚及完整通报可扫描二维码查看。）

康方生物喜忧参半

与此同时，康方生物另一款新药依沃西单抗正在陷入冰火两重天的境地。

一个多月前（5月30日），康方生物海外合作伙伴Summit公布了依沃西单抗首个全球多中心Ⅲ期临床HARMONi的研究结果。其在全球HARMONi临床EGFR突变非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗临床的结果“不及预期”。市场争论主要集中在OS指标上。

据康方生物公开资料，在HARMONi预设的主要终点分析中，依沃西治疗组相比对照组，经盲态独立影像评估委员会（BICR）评估的结果显示：PFS具有统计学显著性和临床意义的改善（HR=0.52，95%CI：0.41-0.66；p<0.00001）。OS具有明显获益趋势（HR=0.79，95%CI：0.62-1.01；p=0.057）。

在科学研究里，P值≤0.05被认为试验组和对照组之间差一局有统计学显著性。部分市场人士指出，本次研究OS的P值为0.057，没有达标，认为其临床获益存在争议。

整体上看，HARMONi数据积极，PFS一直获益、OS呈现一致结果与积极趋势。但OS未达成统计学上显著性差异，成为本次争议的焦点。市场迫切想要知道：康方到底成功没？

在部分投资者看来，这一结果问题不大，预计FDA还是会批准其上市。针对此类患者，目前尚无FDA批准的显示出统计学显著OS获益的治疗方案。康方生物也表示，欧美亚组人群的中位随访时间短于分析时的mOS，研究的长期OS结果仍需继续随访。

另一部分人认为，这个结果可能会给依沃西单抗在美国上市带来极大不确定性。在Summit公告中，基于HARMONi临床试验的结果，Summit虽然已明确表示计划提交生物制品许可申请（BLA）。但FDA指出，统计学显著的总生存期获益是支持上市授权的必要条件，这显然将影响Summit提交产品BLA时间。

综合来看，未来，依沃西单抗OS能否达到统计显著是未知的；FDA是否会批准产品上市亦未知。毕竟相关疾病在美国和其他西部地区，仍存在大量未满足的需求，且获批选择有限。但这种不确定性已引起市场对依沃西在美国及其他Summit授权区域的上市前景产生担忧，从而引发了一系列股价波动和市场讨论。

不过，外媒传出阿斯利康正在就依沃西单抗商谈合作事宜，又为事件发展带来了转机。未来依沃西单抗将迎来哪种“结局”？《医药经济报》将持续跟踪报道。

敲响企业新药研发警钟

依沃西单抗事件再次让行业意识到FDA对OS终点态度的改变，并引起市场对通过替代终点实现产品快速审评审批上市的成功率思考。

FDA新任生物制品审评与研究中心（CBER）负责人VinayPrasad博士曾表示：FDA过于频繁地基于与患者OS等主要终点相关性不佳的替代终点（如PFS、ORR），通过快速审批途径批准抗癌药物。行业分析，这或许意味着此后FDA药物的审批会更谨慎。

2024年4月，一项关于FDA加速批准抗肿瘤药的临床/监管数据研究（Clinical Benefit and Regulatory Outcomes of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval）发布于《美国医学会杂志》（JAMA）的文章中，哈佛大学研究者分析了2013年至2023年期间获得加速批准的129个癌症药物适应症（涉及59个药物）。

129个药物适应症中，46个随访时间超过5年的适应症（2013-2017年批准）。其中，29个（63%）转为常规批准，10个（22%）被撤回，7个（15%）在加速批准后的中位6.3年仍未有明确结局。

在29个转为常规批准的适应症中，20个（69%）证实有临床获益，7个（24%）显示了总生存期（OS）和生活质量（QOL）的改善，7个（24%）改善了OS但未改善QOL，6个（21%）改善了QOL但未改善OS。其余9个（31%）虽然“转正”，但其确证性试验既未显示OS获益也未显示QOL获益。

但从时间上来看，10个被撤回适应症中，加速批准转为常规批准最常发生在1~2年内，撤回批准均匀分布在1~5年之间。时间变化上，退出时间从2013年的9.9年缩短至2017年的3.6年，常规批准的时长从2013年的1.6年增加到2017年的3.6年。

由此可见，FDA加速批准转为常规批准的时间延长，撤销加速批准的时间显著缩短。此研究反映出一个现象趋势，FDA现在更加倾向于要求药企提供充分证据，以证实其疗法能够实质性地延长患者的生存期。

不止如此，这也给行业研发敲响了警钟。市场对“成功”具有明确的期待，临床研究数据在呈现给市场后会被无限放大，投资者往往只认可无可争议的“显著性差异”数据。特别是在头对头试验中，市场对一个药物能否被定位为“同类最佳”拥有更严苛的标准，任何“未能达到预期结果”，都会引发质疑。

有业内人士指出，在其他条件不变的前提下，样本量越大，OS结果具有统计学差异的概率可能更高。如果HARMONi增加50个入组患者，本次OS结果可能就会具有统计学显著性差异。与此同时，这也让行业清晰地意识到，在新药研发的全链条中，任何环节都不能单独存在且成立。如果在临床试验阶段不能前瞻性地看到上市审批乃至准入阶段的考验，势必将为此花费更多时间和金钱成本。更何况市场研发并不等人，有效的“窗口期”并不长，后来者居上是有可能发生的。

依沃西单抗作为第一个有能力挑战K药的药物，其每次的临床试验动态，都会引起行业巨大讨论。该药未来是否能成功在美获批上市，将引领行业走向完全不同的方向。目前，未来发展趋势尚不明朗。